Хроничният пруритус е често срещано и нелечимо състояние на кожата, дефинирано като сърбеж, продължаващ 6 седмици или повече. Различава се от преходния остър пруритус, тъй като патогенезата му е сложна, честотата на рецидиви е висока и конвенционалните лечения имат ограничена ефективност. Този симптом може да се появи самостоятелно или във връзка с атопичен дерматит, алергичен контактен дерматит, невропатични кожни заболявания и някои системни заболявания. Дългосрочният- повтарящ се сърбеж може да доведе до увреждане на кожата, нарушения на съня и дори да предизвика психологически проблеми като тревожност и депресия, сериозно намалявайки качеството на живот. Използваните в момента клинични лечения като антихистамини и кортикостероиди имат ограничена ефикасност срещу нехистамин-медииран хроничен пруритус, а дългосрочната-употреба има недостатъци като лекарствена резистентност, атрофия на кожата и системни нежелани реакции. Следователно намирането на безопасни и ефективни естествени активни терапевтични съставки се превърна в гореща тема в дерматологичните фармакологични изследвания. Байкалейнът е основният флавоноиден активен мономер на традиционната китайска медицина Scutellaria baicalensis, притежаващ множество фармакологични действия, включително противовъзпалителни, антиоксидантни, невромодулиращи и имуномодулиращи ефекти. Последните основни експериментални и механични проучвания потвърдиха неговите ясни интервенционни и терапевтични ефекти върху различни видове хроничен пруритус. Неговият механизъм на действие обхваща множество измерения, включително периферна кожа, сензорни нерви и централна регулация на гръбначния мозък, демонстрирайки значителна стойност за разработването на нови лекарства и клиничния превод.
I. Основна патогенеза и патологичен механизъм на хроничния пруритус
Патогенезата на хроничния пруритус не се медиира от един път, а по-скоро от комбинираните ефекти на кожна имунна дисрегулация, анормално активиране на периферните сензорни неврони и сенсибилизация на централната нервна система. Не-хистамин-зависимият път на пруритус е основното патогенно ядро, което е и ключовата причина за неуспеха на традиционното антихистаминово лечение. На периферно ниво кератиноцитите, мастоцитите и имунните клетки непрекъснато освобождават възпалителни фактори, свързани със сърбежа, като IL-31, IL-4 и TNF-, активирайки рецептори за сърбеж на повърхността на кожата и непрекъснато предавайки сигнали за сърбеж. Едновременно с това необичайно високата експресия на протеини на йонни канали от сензорните неврони на дорзалния коренов ганглий усилва ефективността на периферното предаване на сигналите за сърбеж. От гледна точка на централната нервна система, дългосрочното хронично възпаление може да предизвика необичайно активиране на астроцитите на дорзалния рог на гръбначния мозък, активирайки сигнални каскади надолу по веригата и водещо до централна сърбежна сенсибилизация. Това създава порочен кръг от „сърбеж-разчесване-обостряне на възпаление-постоянен сърбеж“, който е основната патологична основа за упорития и труден за излекуване характер на хроничния сърбеж.
II. Многоизмерни механизми на действие набайкалинпри лечение на хроничен пруритус
(I) Регулиране на централните пътища на гръбначния мозък и блокиране на сенсибилизацията на централния пруритус Анормалното активиране на астроцитите на гръбначния мозък е ключов индуциращ фактор за централна сенсибилизация на хроничен пруритус. Серия от експерименти с животни, проведени от екипа на Wang Zhifei, ясно показаха, че байкалинът може да упражни своя анти-ефект на хроничен пруритус чрез насочване и регулиране на сигналния път STAT3–LCN2 в астроцитите на гръбначния мозък. Използвайки мишки с алергичен контактен дерматит (ACD) като модел на хроничен пруритус, експерименталните резултати показват, че моделните мишки проявяват екстензивно активиране на астроцитите на дорзалния рог на гръбначния мозък, значително повишени нива на фосфорилиране на STAT3 протеин и необичайно висока експресия на LCN2 протеин надолу по веригата, което непрекъснато води до поведение на хроничен пруритус. Интервенцията с байкалин показа дозо{8}}зависимо инхибиране на свръхактивирането на астроцитите, намалени нива на фосфорилиране на STAT3, блокирана сигнална каскада STAT3–LCN2, ефективно обърната сенсибилизация на централния пруритус на гръбначния мозък, значително намалено поведение на чесане при мишки и подобрени кожни лезии като зачервяване и счупване при моделни мишки. Този механизъм изяснява основния път, по който байкалинът блокира прогресията на хроничния пруритус на централно ниво, запълвайки празнина в изследванията на механизма на естествените флавоноиди, намесващи се в централния пруритус.
(II) Инхибиране на активирането на периферните сензорни неврони и блокиране на трансдукцията на сигнала за сърбеж. Вол{1}}зависимият натриев канал Nav1.7 е основна цел за трансдукция на сигнал за сърбеж, медииран от периферни сензорни неврони. Неговата необичайно висока експресия значително усилва сигналите за остър и хроничен пруритус и е важна патогенна цел за не-хистамин-зависим хроничен сърбеж. Множество експерименти с животински модели потвърдиха, че пероралното приложение на байкалин може широко да се намеси при множество видове хроничен сърбеж и има ясен инхибиторен ефект върху индуцирания от дифенилциклопропенон (DCP)- рефрактерен хроничен сърбеж. От молекулярна гледна точка байкалинът значително понижава нивата на експресия на mRNA и протеин на Nav1.7 в дорзалния коренов ганглий (DRG) както на транскрипционни, така и на транслационни нива, като инхибира анормалната възбудимост на периферните сензорни неврони и блокира предаването на нехистаминергични сигнали за сърбеж, медиирани от IL-31 и хлорохин към периферните нерви. Едновременно с това той инхибира както острия хистаминергичен сърбеж, така и невропатичния пруритус, като постига цялостна регулация на пътищата на предаване на периферния сърбеж. Този механизъм обяснява фармакологичната основа за ефективността на байкалин при лечение на хроничен пруритус, предизвикан от различни фактори.
(III) Регулиране на кожното имунно възпаление и подобряване на кожната микросреда Хроничната възпалителна инфилтрация в локалната кожа е значителен фактор за рецидивиращ хроничен пруритус. Baicalin може да инхибира кожните възпалителни реакции чрез множество пътища, прекроявайки нормалната кожна микросреда. На ниво кожна клетка байкалинът действа върху кератиноцитите, като понижава експресията на про-възпалителни фактори като TNF- и IFN-, инхибирайки фосфорилирането на протеини на възпалителния път като NF-κB и STAT1 и блокирайки локалния възпалителен каскаден отговор в кожата. Едновременно с това байкалин може да намали секрецията на цитокини, свързани със сърбежа, като IL-4 и CXCL1, в кожната тъкан и да намали инфилтрацията на възпалителни клетки като неутрофили и мастоцити на мястото на кожните лезии, като по този начин облекчава непрекъснатото стимулиране на рецепторите за сърбеж от възпаление при източника. Освен това експериментите с молекулярно докинг потвърдиха, че байкалинът може стабилно да се свързва с основни възпалителни мишени като TLR4 и HIF-1, като инхибира прогресията на възпалението на кожата чрез регулиране на сигналния път на HIF-1, като по този начин се постига двоен ефект на облекчаване на сърбежа и възстановяване на кожни лезии.
(IV) Облекчаване на антиоксидантното увреждане и облекчаване на дисфункцията на кожната бариера. Пациентите с хроничен пруритус обикновено страдат от нарушена функция на кожната бариера и прекомерно активиране на оксидативен стрес. Натрупването на реактивни кислородни видове непрекъснато уврежда роговия слой, изостряйки възпалението и симптомите на сърбеж. Флавоноидната структура на байкалина му придава отлична антиоксидантна активност, като ефективно изчиства излишните реактивни кислородни видове в кожната тъкан и инхибира увреждането на кожните клетки от оксидативния стрес. Едновременно с това той може да регулира експресията на протеини,-свързани с кожната бариера, да възстанови увредената структура на роговия слой на кожата, да намали проникването на външни стимули в кожата, да прекъсне порочния кръг от оксидативен стрес, увреждане на кожната бариера и утежнен сърбеж и да помогне за подобряване на ефекта от лечението на хроничния сърбеж и да намали вероятността от рецидив.
III. Изследователска стойност и перспективи за клинично приложение
Настоящите клинични лечения за хроничен сърбеж страдат от проблеми като единична цел, значителна лекарствена резистентност и изявени странични ефекти. Baicalein, със своите предимства на множество цели, множество пътища и ниска токсичност, се превърна във високо-качествена естествена кандидат-съставка за разработването на иновативни лекарства за хроничен сърбеж. Съществуващите фундаментални изследвания напълно потвърдиха, че байкалеинът може да повлияе на хроничния сърбеж чрез четири основни пътя: регулиране на централната сенсибилизация, блокиране на периферния сигнал, инхибиране на възпалението на кожата и възстановяване на бариерата. Освен това има значителни интервенционни ефекти върху различни типове хроничен сърбеж, включително хистамин-зависими, не-хистамин-зависими и невропатични видове, което го прави подходящ за сложната патогенеза на хроничния сърбеж в клиничната практика.
Настоящите клинични лечения за хроничен сърбеж страдат от проблеми като единична цел, значителна лекарствена резистентност и изявени странични ефекти. Baicalein, със своите предимства на множество цели, множество пътища и ниска токсичност, се превърна във високо-качествена естествена кандидат-съставка за разработването на иновативни лекарства за хроничен сърбеж. Съществуващите фундаментални изследвания напълно потвърдиха, че байкалеинът може да повлияе на хроничния сърбеж чрез четири основни пътя: регулиране на централната сенсибилизация, блокиране на периферния сигнал, инхибиране на възпалението на кожата и възстановяване на бариерата. Освен това има значителни интервенционни ефекти върху различни типове хроничен сърбеж, включително хистамин-зависими, не-хистамин-зависими и невропатични видове, което го прави подходящ за сложната патогенеза на хроничния сърбеж в клиничната практика.
От гледна точка на индустриалния и клиничния превод байкалинът е естествено извлечен и е много безопасен. В сравнение с химически синтезирани лекарства против сърбеж, дългосрочната-интервенция няма значителни токсични странични ефекти. Може да се разработи в перорални формулировки за лечение на системен хроничен пруритус или в локални кожни препарати, които действат директно върху кожни лезии, адаптивни към различни сценарии на клинично лечение. Понастоящем изследването на свързаните механизми е подкрепено от няколко изследователски проекта, включително Националната природонаучна фондация на Китай, с достатъчно основни експериментални данни, осигуряващи солидна теоретична основа за последващо разработване на нови лекарства, клинична оптимизация на дозировката и разработване на режими на комбинирана терапия.
IV. Настоящи ограничения и бъдещи насоки
Понастоящем изследванията върху байкалин за лечение на хроничен пруритус все още се основават основно на основни експерименти с животни и клетки, което има определени ограничения. Първо, липсват големи-проби, много-клинични проучвания,-базирани на доказателства; ефективната доза, метаболитните модели, дългосрочната-ефикасност и безопасността на байкалин при хора все още се нуждаят от допълнителна проверка. Второ, кръстосаните-регулаторни механизми на някои сигнални пътища все още не са напълно разбрани и синергичните или антагонистични връзки между различните пътища се нуждаят от допълнително изследване. Трето, лошата разтворимост във вода и ниската бионаличност на байкалин ограничават клиничното приложение на формулировките.
Бъдещите изследвания ще се съсредоточат върху три основни направления: първо, напредък в клиничните транслационни изследвания за изясняване на дозировката при хора, продължителността на лечението и стандартите за оценка на ефикасността; второ, задълбочен анализ на регулаторния механизъм на молекулярната мрежа на байкалин при лечение на хроничен пруритус и изследване на нови цели; и трето, оптимизиране на процесите на формулиране за подобряване на бионаличността на байкалин чрез технологии като доставка на нано-лекарство и липозомно капсулиране, поставяйки основата за широкомащабното му-клинично приложение.
V. Заключение
Основното предимство на байкалин при лечението на хроничен пруритус се крие в неговата много{0}}целева, цялостна намеса в патологичния процес на заболяването. За разлика от симптоматичното лечение на традиционните единични антипруритни лекарства, то може едновременно да постигне множество ефекти, включително централни антипруритни ефекти, контрол на периферния сигнал, намаляване на възпалението на кожата и възстановяване на бариерата, насочено точно към основния патологичен механизъм на упорития и труден за--лечение хроничен сърбеж. С непрекъснатото подобряване на изследванията на свързаните фармакологични механизми и непрекъснатото оптимизиране на технологията на формулиране, се очаква байкалин да се превърне в ново естествено лекарство за клинично лечение на неразрешим хроничен сърбеж, предоставяйки ново решение на клиничните предизвикателства на лечението на хроничен сърбеж и притежаващи широки перспективи за фармацевтични изследвания и разработки и клинично приложение.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Нашият адрес
Huaxia Yue World, Weibin District, Baoji City, провинция Shaanxi, Китай
Телефонен номер
86-13992760792 (Grace liu Мениджър продажби)
Имейл-
