Есцине клас тритерпеноидни сапонинови съединения, извлечени от изсушени, зрели семена на дивия кестен (Aesculus hippocastanum), традиционна китайска медицина. Препаратите с есцин като активна съставка включват главно натриев есцинат лиофилизиран прах за инжекции, натриев есцинат линимент, съставен натриев есцинат гел и натриев есцинат таблетки. Съвременните клинични показания за есцинови препарати са мозъчен оток, оток, причинен от травма или операция, както и заболявания с нарушено венозно връщане. С непрекъснатия напредък на изследванията през последните години, интравенозните препарати с есцин сега се използват широко клинично за лечение на заболявания като мозъчен кръвоизлив и цервикална спондилоза. Има също съобщения за употребата му при лечение на отоци, причинени от нарушения на лимфния дренаж, с по-добра ефикасност, когато се използва в комбинация с други лекарства.
1. Противовъзпалителни ефекти и механизми
Противовъзпалителните ефекти на есцин са подобни на тези на дексаметазон, но продължителността на действието му е по-дълга. Той няма значителен ефект върху индекса на далака (SI), индекса на тимуса (TI), капацитета на пролиферация на клетките на далака (PS), броя на лимфоцитите (LC) или нивата на серумен тумор некрозисфактор - (TNF-) при експериментални животни. есцинът не повишава значително серумните нива на секреция на кортикостероиди, нито насърчава апоптозата на имунните клетки в далака и тимуса; следователно неговият противо-възпалителен ефект не зависи от секрецията на кортикостероиди.
В проучвания за ефекта на есцин върху степента на преживяемост на мишки с липополизахарид-индуцирана ендотоксемия, есцинът инхибира освобождаването на група 1 с висока-мобилност (HMGB1) от макрофагите, намалява нивата на TNF-, IL-1 и IL-6 в макрофаги, инхибира активирането на NF-κB и подобрява степента на оцеляване на мишки. Освен това, антиоксидантната активност на есцина повишава неговия противо{12}}възпалителен капацитет. есцинът може да повиши активността на миелопероксидазата, супероксид дисмутазата (SOD) и глутатион пероксидазата (GSH-Px), да намали нивата на възпалителни фактори като NO, TNF- и IL-1 в серума, да увеличи експресията и функцията на глюкокортикоидните рецептори, значително да намали увреждането на белите дробове при мишки с ендотоксемия и да удължи времето им за оцеляване. Локалното приложение на есцин значително инхибира предизвикания от карагенан-оток на лапата при плъхове, с по-изразен ефект след предварително третиране с дексаметазон; може значително да инхибира предизвикания от ксилол-оток на ушите при мишки, с по-добра ефикасност от дексаметазон самостоятелно; може да инхибира индуцираното от хистамин повишаване на съдовата пропускливост на кожата, но с по-малка ефикасност от дексаметазон; той значително инхибира индуцираното от памук подостро грануломатозно възпаление, с по-добра ефикасност от дексаметазон. Експериментите показват, че есцинът може значително да инхибира увеличаването на възпалителни фактори като PGE2, TNF- и IL-1 и ефектът му може да бъде свързан с участието на глюкокортикоидните рецептори.
есцин може значително да инхибира ексудацията във възпалителни тъкани и да намали тяхната пропускливост, показвайки значителни ефекти върху отока и увреждането на различни тъкани. Проучванията потвърждават, че високата{1}}доза есцин може значително да инхибира повишаването на пропускливостта на кръв-ретиналната бариера, причинена от исхемия/реперфузия при плъхове, да намали отока на ретината и ефективно да инхибира отока на ретината и зрителното увреждане. Комбинираното приложение на есцин и триамцинолон има синергичен защитен ефект срещу исхемия/реперфузионно увреждане на кръвно-ретиналната бариера; комбинацията значително намалява пропускливостта на кръвно-ретиналната бариера след исхемия, докато ниските-дози есцин или триамцинолон самостоятелно нямат такъв ефект. Освен това, комбинираното приложение може да насърчи експресията на плътно свързващия протеин оклудин, противодействайки на увреждането на кръвно-ретиналната бариера и значително подобрявайки терапевтичния ефект.
При лечението на алергично възпаление експериментите са установили, че ниска{0}}доза преднизон, комбинирана с лечение с есцин, може значително да намали подуването на лапите при животински модели на артрит, да намали инфилтрацията на синовиалните възпалителни клетки, да инхибира синовиалната хиперплазия и костната ерозия, да намали серумните нива на TNF-, IL-1 и IL-6 и да намали страничните ефекти високи{11}}дози хормони. есцинът може да-зависимо от дозата да инхибира кожните алергични реакции. При експериментални животни, на които е приложен перорално 5 mg/kg есцин, алергичните кожни реакции са значително потиснати на ден 2, със значително намаляване на степента на зачервяване и подуване на кожата. Неговият антиалергичен ефект може да е свързан с пътя на глюкокортикоидния рецептор. По отношение на алергичното възпаление на дихателните пътища, натриевият -есцинат може да инхибира активирането и дегранулацията на мастоцитите в кожата на мишката, да предотврати инфилтрацията на течности в тъканите и да намали реакциите на свръхчувствителност тип I; той също така инхибира възпалението на белодробната тъкан, намалява натрупването на левкоцити, еозинофили, IL-5 и IL-13 в алвеолите, намалява възпалителните реакции на дихателните пътища и намалява интензивността на реакциите на свръхчувствителност от забавен тип I.
2. Антитуморни ефекти и механизми
Все повече доказателства сочат, че множество малки молекули, като различни възпалителни молекули, транскрипционни фактори, адхезионни молекули, активаторен протеин 1 (AP-1), хемокини, CRP, COX-2, ILs, 5-липоксигеназа (5-LOX), MMPs, NF-κB, сигнални преобразуватели и активатор на транскрипция 3 (STAT3), TNF и VEGF играят важна роля в развитието на хронични заболявания като възпаление и тумори. есцин може да предотврати или забави появата на хронични заболявания като тумори чрез инхибиране на тези възпалителни пътища. Множество основни изследвания са потвърдили, че есцинът може да убива раковите клетки чрез различни механизми.
2.1 Синергични противотуморни ефекти на химиотерапевтичните лекарства
Проучванията са установили, че есцинът може да засили антитуморните ефекти на химиотерапевтичните лекарства и да обърне резистентността към множество лекарства. есцинът може да повиши чувствителността на раковите клетки към цитокини и химиотерапевтични лекарства, да индуцира спиране на клетъчния цикъл, да насърчи апоптозата в раковите клетки на панкреаса, да засили инхибиращия растеж-ефект на гемцитабин върху раковите клетки на панкреаса и ефективно да инхибира пролиферацията и инвазията на раковите клетки. Неговият механизъм може да е свързан с инхибирането на NF-κB активирането и неговите регулирани генни продукти. есцинът може също така да подобри ефикасността на химиотерапевтичните лекарства срещу екстрахепатален холангиокарцином чрез пътя на гликоген синтаза киназа-3 / -катенин (GSK3 / -катенин) и да обърне P-гликопротеин-зависимата мултилекарствена резистентност.
2.2 Индуциране на спиране на цикъла на туморните клетки и апоптоза есцинът може да увеличи производството на реактивни кислородни видове, да намали потенциала на митохондриалната мембрана и да увеличи освобождаването на цитохром С, като по този начин индуцира апоптоза в раковите клетки на пикочния мехур и инхибира растежа на тумора на пикочния мехур. Освен това, той може да блокира сигналния път STAT3, да инхибира активирането на JAK1 и JAK2 нагоре по веригата, да регулира STAT3-регулирани генни продукти като циклин D1, B-клетъчен лимфом/левкемия-2 ген (Bcl-2), B-клетъчен лимфом/левкемия-XL ген (Bcl-XL), сурвивин, миелоиден левкемичен ген-1 (Mcl-1) и VEGF, насърчават разцепването на поли(ADP-рибоза) полимераза (PARP), инхибират пролиферацията на първични чернодробни ракови клетки и насърчават апоптозата на раковите клетки. есцин може да индуцира апоптоза в холангиокарциномни клетки чрез механизми като намеса в клетъчния цикъл и митохондриалните каспаза-зависими пътища, увеличаване на съотношението Bax/Bcl-2 и повишаване на активността на реактивните кислородни видове. есцинът може да спре G2-M фазовия преход, да увеличи агрегацията на раковите клетки в пре-G1 фазата и свързването на анексин V, да активира каспаза-9/3, да увеличи разцепването на PARP и нивата на Bax протеин и да намали нивата на антиапоптотични протеини като Bcl-2, протеини, инхибиращи апоптозата, и сурвивин. Той може също да индуцира генерирането на реактивни кислородни видове (ROS), което води до анормален потенциал на митохондриалната мембрана и в крайна сметка индуцира апоптоза в клетките на човешкия бъбречноклетъчен карцином.
2.3 Инхибиране на туморната ангиогенеза Натриевият есцин може да инхибира пролиферацията и миграцията на ендотелните клетки, да потисне жизнеспособността на ендотелните клетки и да индуцира апоптоза на ендотелните клетки. Неговият анти{2}}ангиогенен ефект вероятно е свързан с прякото му действие върху ендотелните клетки. В ендотелните клетки есцинът може ефективно да индуцира синтеза на холестерол, което води до намаляване на целостта на актиновия цитоскелет. Тази промяна значително намалява клетъчния отговор към TNF- стимулация, намалява клетъчната миграция, намалява пропускливостта на монослойните ендотелни клетки и инхибира транскрипцията на NF-κB сигналния път, като по този начин води до намаляване на експресията на TNF- -индуцирани ефекторни протеини.
2.4 Инхибиране на туморна инвазия и метастази Есцинът има инхибиращ ефект върху инвазията и метастазите на различни ракови клетки, включително тройно-негативен рак на гърдата. есцинът може да инхибира инвазията и метастазите на меланомни клетки, значително да намали експресията на фосфорилираната извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (p-ERK) и да инхибира експресията на NF-κB и ядрения транскрипционен фактор κB репресор (IκB). Екзогенното добавяне на хемокинов лиганд 16 на макрофагите (CXCL16) може да намали инхибиторния ефект на есцин върху миграцията на раковите клетки. есцинът може да инхибира фосфорилирането на фокална адхезионна киназа (FAK)/серин/треонин протеин киназа (Akt), да намали активирането на CXC-тип хемокинов рецептор 6 (CXCR6)/CXCL16, да намали нивото на експресия на CXCL16 и да инхибира експресията на TM-CXCL16, индуцирана от sCXCL16 секреция, в крайна сметка инхибираща миграцията и инвазията на AGS клетки на стомашен аденокарцином.
3. Невропротективни ефекти: есцинът може също така да пречиства свободните от кислород радикали, да защитава исхемично/реперфузионно-увредената нервна тъкан и да насърчава нейното функционално възстановяване. Натриевият есцин, комбиниран с основен растежен фактор на фибробластите, може да увеличи експресията на Bcl-2, да инхибира невронната апоптоза, да намали увреждането на невроните, нервните аксони и миелиновите обвивки, да насърчи функционалното възстановяване след увреждане на гръбначния мозък, да подобри двигателната функция и има синергичен защитен ефект срещу увреждане на гръбначния мозък. есцинът може да намали нивата на TNF-, MMP-9, COX-2 и простагландин Е2 (PGE2), да подобри пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера, да намали церебралния оток и има добър терапевтичен ефект върху мозъчния оток при мишки с остро отравяне с диметоат.
4. Стомашно-чревни защитни ефекти: есцинът може да инхибира секрецията на стомашна киселина и да защити лигавицата на храносмилателния тракт. Той може да инхибира H+/K+ ATPase, да намали секрецията на стомашна киселина, да повиши активността на SOD, каталазата (CAT) и GSH-Px, да повиши нивата на TNF-, P-селектин и адхезионната молекула на васкуларните клетки-1 (VCAM-1) в стомашната лигавица и да предпази разязвената мукозна тъкан. Li et al. установиха, че есцинът може да увеличи експресията на протеина с плътна връзка клаудин-5, да намали индуцираното от ендотоксин увреждане на черния дроб и увреждане на чревната лигавица и да облекчи дисфункцията на чревната епителна бариера.
Освен това есцинът може да ускори стомашно-чревния мотилитет, да насърчи стомашно-чревния транзит и да намали следоперативните сраствания. Мацуда и др. установяват, че есцинът може да ускори стомашно-чревния мотилитет при мишки. Механизмът може да включва стимулиране на синтеза на серотонин (5-HT), взаимодействащ с 5-HT2 рецепторите, което води до повишено освобождаване на NO и ендогенни простагландини (PG). есцинът може да облекчи постоперативните чревни сраствания, да инхибира острото възпаление, да намали повишената съдова пропускливост, да възстанови чревния мотилитет, да ускори стомашно-чревния транзит, да инхибира образуването на грануломи, да инхибира производството на сраствания и да насърчи възстановяването на двигателната функция.
5. Аналгетични, антивирусни, регулиращи енергийния метаболизъм и подобряващи съдовия тонус ефекти: Интратекалното инжектиране на есцин може да блокира индуцирана от формалдехид- хипералгезия, да инхибира индуцираното от формалдехид- повишаване на c-fos и фосфорилираната p38 митоген-активирана протеин киназа (p-p38 MAPK), намаляват възпалителната болка и ноцицептивното усещане в дорзалния рог на гръбначния мозък и инхибират поведението,-свързано с болката. Производните на есцин значително инхибират вируса на епидемична диария по свинете, намалявайки неговата вирусна репликационна активност и проявявайки ниска цитотоксичност. есцинът проявява добър инхибиторен и дори унищожаващ ефект срещу вируса на херпес симплекс тип 1 (HSV-1), както и обвити отрицателни-сенс РНК вируси и обвити положителни-сенс РНК вируси (като вирус на денга тип 2). Той обаче няма ефект върху ДНК вируси без обвивка (като аденовирус-5), поради което притежава широк антивирусен спектър.
есцинът може да инхибира изпразването на стомаха, транспортирането на глюкоза от стомаха към тънките черва и в границата на четката на тънките черва, като по този начин забавя абсорбцията на глюкоза, но не понижава нивата на кръвната захар. Може също така да повиши серумните нива на инсулин, да повиши използването на глюкоза в инсулин-чувствителните тъкани и да намали повишаването на нивата на кръвната захар, причинено от диета с високо-мазнини. Може да понижи серумните нива на лептин, да регулира приема на храна и енергийния метаболизъм чрез централни и периферни специфични рецепторни пътища, да намали апетита и да увеличи скоростта на енергийния метаболизъм. Като понижава нивата на свободния тироксин (FT4) и повишава нивата на трийодтиронин (T3) при индивиди на диета с високо-мазнини, той намалява синтеза на АТФ и увеличава потреблението на АТФ в зависимите от тиреоидния хормон-процеси за осигуряване на енергия, като по този начин контролира теглото. Освен това, той може да повиши нивата на липопротеиновия холестерол с висока-плътност (HDL-C), но не повлиява метаболизма на серумния липопротеинов холестерол с ниска{12}}плътност (LDL-C) и триглицеридите.
есцинът има значителен ефект върху облекчаването на оток на тестисите, причинен от варикоцеле при плъхове. Може значително да намали плътността на полиморфонуклеарните левкоцити в болната тъкан на тестисите, значително да увеличи броя на сперматозоидите и в крайна сметка да обърне лезиите на тестисите, причинени от варикоцеле. Той може да подобри извънклетъчната Са2+-зависима венозна контракция и по този начин да повиши венозния тонус, но пречи на ендогенните вазоконстриктори като -адренергични рецепторни агонисти и ангиотензин II (Ang II) рецепторни агонисти, както и вазоконстрикцията, причинена от деполяризация на мембраната. Следователно ефикасността на дългосрочната -употреба при пациенти с варикоцеле може да не е идеална.
